Why Diagnosing Latent Tuberculosis Infection (LTBI) in Children is Challenging

2019년에 120만 명의 소아가 결핵(TB)에 감염되었습니다¹. 검체 재료가 충분하지 않고 검체 내 간균 부족으로 질병을 진단하기 어려운 경우가 많기 때문에 의료인들이 소아 및 청소년 TB를 간과하는 경우가 종종 있습니다¹.

TB진단 경로는 일반적으로 몇 가지 임상 조사와 검사를 포함합니다. 일부 조사를 통해 신체가 TB에 감염되었을 수 있다는 힌트를 얻을 수 있지만, 특히 환자가 무증상이지만 전염성이 없는 경우라면(예: 잠복결핵감염(LTBI)) 체내 결핵균(Mycobacterium TB, MTB) 존재를 증명하기 위해 다른 검사들이 필요합니다.

LTBI를 진단하려면 임상의와 의료인이 모든 조사 및 검사 방법을 알아야 합니다. WHO, CDC 및 현지 국가 지침에 따라 검사 및 조사가 어떻게 이뤄지며, 이를 통해 증명할 수 있는 것과 없는 것에 대해 필수적으로 알고 있어야 합니다. 이렇게 취합된 조사 및 검사를 통해 TB 감염의 증거가 구성됩니다.

잠복결핵감염이란 무엇이며 누가 위험에 처해 있습니까?
잠복결핵감염(LTBI)은 MTB에 감염됐지만 증상이 없고 전염성이 없는 상태로 활동성 결핵보다 진단이 어렵습니다. WHO는 세계 모집단의 약 25%가 LTBI를 갖고 있으며 LTBI 모집단의 5~15%가 활동성 TB1로 진행될 위험에 직면해 있다고 추정합니다. 누구를 검사할지 우선순위를 정하는 것은 2035년까지 TB를 종식시키기 위한 중요한 전략이며, 이는 WHO의 목표 중 하나입니다.

소아 모집단 내:

• 5세 미만의 유아는 첫 감염 후 2년 이내에 TB 감염 위험이 가장 높습니다. 4세 미만의 사망률이 가장 높습니다²?.
• 십대는 수년간 성공적으로 격리된 후 활동성 TB로 재 활성화될 위험이 더 높습니다².

가장 높은 위험에 직면하는 소아는 활동성 TB이거나, 활동성 TB였던 사람과 밀접 접촉자이거나 동반 질환이 있는 경우로 HIV, 당뇨병, 심혈관 질환, 또는 HIV 감염된 소아로 정기 검사와 함께 면역억제제를 복용하고 있는 경우입니다.

잠복결핵(LTBI) 진단
결핵균에 대한 T 세포의 후천성 면역 반응을 탐지는 투베르쿨린 피부 검사(TST) 또는 인터페론-감마 방출 분석(IGRA) 검사를 이용하여 LTBI를 탐지하는 데 필수적입니다.

TST는 수행이 단순해 보이고 정맥 채혈이 불필요하지만 TST의 임상 및 운영상의 한계는 잘 알려져 있습니다³. TST를 이용한 LTBI 탐지는 특히 소아에서 시행 및 해석에 어려움이 있습니다. 검사의 낮은 특이도로 인해 과잉 진료로 이어질 수 있습니다.⁴

TST 검사 및 BCG 백신과의 교차반응
특히 모집단 대부분이 BCG 접종을 받은 아시아 태평양 지역에서는 정제 단백질 유도체(PPD) 혼합체 교차를 이용한 TST 검사가 BCG 및 비결핵 항산균(NTM)과 반응해 특이도가 낮아져 위양성 결과가 나올 위험이 있습니다.

TST 한계점은 후천성 세포 면역의 간접적인 측정법으로 TB 항원에 노출될 때 T 세포에 의해 방출되는 인터페론 수준을 검출하는 생체 외 검사인 IGRA에는 존재하지 않습니다. IGRA 검사에서는 MTB에 더 특이적이고 BCG 백신이나 NTM에는 존재하지 않는 ESAT-6 및 CFP10 항원이 사용되어 교차 반응성이 제한됩니다.

모든 IGRA가 동일한 것은 아닙니다
현재 IGRA 검사는 TB 탐지를 위해 ELISA or ELISpot Assay technique for TB detection. 두 기술은 동일한 원칙을 채택하지만 검사 설계와 절차는 다릅니다.

ELISPOT 기술을 사용하는 T-SPOT®.TB 검사는 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 분리하기 위해 전혈을 세심하게 처리해야 합니다. 세포를 세척, 계수 및 표준화하여 과립구, 약물, 사전 순환 인터페론 감마 등과 같은 변수를 제거하여 면역 저하자에서도 더 나은 검사 결과를 보장합니다. 더 중요한 것은 T 세포를 사용하여 TB 감염의 징후를 찾는 검사에서 각 검사의 세포 수를 표준화하는 것입니다: T-SPOT.TB 의 경우 100만.

검사 정확도 문제
Mandalakas et al. (2018) 연구에서는 654만 개의 검체를 사용하여 저 위험 TB 환경에서 T-SPOT.TB의 수행도를 평가했습니다. 중간값의 불확실성을 없애면서 98%의 사례에서 결과값이 결정적이었고 상관 관계가 좋았습니다⁵. 645,947개의 검체를 대상으로 한 Rego et al(2018) 연구에서 T-SPOT.TB의 판정불가율은 1% 미만이었습니다⁶.

홍콩 연구(2015)에서 T-SPOT.TB는 99%의 BCG 접종 모집단에서 TST를 능가했습니다. 15mm TST 컷오프를 사용 시 BCG 접종 환자의 표준 컷오프, 잠복결핵의 56%, 활동성 TB 환자의 62.5%가 누락되었습니다. 이 연구는 BCG 접종률이 높고 지속적인 전염 위험이 낮은 지역에서 T-SPOT.TB 사용의 중요성을 강조하고 있습니다⁷.

미국으로 피난한 고위험 TB 국가의 소아 5,990명을 대상으로 한 Lamb et al(2020) 연구에 따르면 T-SPOT.TB 가 TST보다 위양성 결과가 더 적었습니다. 결과는 또한 TST에 대한 BCG 접종의 효과가 예상보다 더 연장될 수 있음을 시사합니다. 이제 CDC는 이민 전 선별 검사 지침을 업데이트했으며 TB 발병률이 높은 국가의 소아에는 TST보다 IGRA를 사용할 것을 권장하고 있습니다⁸.

두 IGRA 검사의 설계와 해석의 차이점을 이해하는 것 역시 중요합니다. 대부분의 T-SPOT.TB 검사는 양성이거나 음성이지만, 일부는 경계값 또는 판정불가 범주에 속할 수 있습니다

ELISA 검사에서는 볼 수 없는 경계값 범주는 T-SPOT.TB 검사의 컷오프값 근처의 위양성 또는 위음성 결과의 가능성을 줄이도록 설계되었습니다. 판정불가나 유효하지 않은 결과와 달리 경계값 결과는 임상적으로 해석할 수 있습니다. 개인의 상당한 비율이 재검사에서 양성일 수 있으므로 재검사를 받아야 합니다. 경계값을 검사하는 환자의 거의 80%가 재검사에서 양성 또는 음성으로 해결되어 검사의 높은 민감도와 특이도를 유지하고 진단의 불확실성을 줄이는데 도움이 됩니다⁶.

검사 방법에 대한 지침과 임상적 판단
고위험 소아 모집단 중 동반 질환이 있지만 TB에 노출되지 않은 사람들: LTBI에 대한 검사와 치료가 필요합니까?

TB의 경우 IGRA, TST, 흉부 X-레이, 배양과 같은 검사와 함께 90%의 과거력, 병력 및 신체검사를 통해 임상적 판단이 형성되고 치료가 결정됩니다.

소아의 과거력을 수집하는 것이 중요한 결정 요인이 되며, LTBI 탐지를 위한 첫 번째 단계로 사용할 검사 유형을 임상의가 결정해야 합니다. 예를 들어, 소아가:

• BCG를 접종했습니다: TST 대신 IGRA로 검사해야 합니다.
• 당뇨병, 류머티즘 질환, 위장 질환, 피부 질환 및 신장 질환, HIV 및 면역억제 질환 환자에서 검증된 경우9. HIV 및 면역저하 모집단에서 TB를 배제하는 정확도는 이 모집단에서 100%의 음성 예측값을 갖는 것으로 확인되었습니다¹⁰.
• 5세 미만: WHO, MOH Singapore, Korea, AAP, IDSA, ATS 및 CDC의 임상 지침에서는 5세 이상의 소아에서 TST보다 IGRA를 사용할 것을 권고하고 있습니다. 그러나 임상의는 T-SPOT.TB의 사용을 고려할 수 있으며, 이는 2세 이상의 소아 대상 사용에 대해 FDA 제한이 없는 유일한 검사이기 때문입니다.

접촉자 추적은 조사 과정의 일부여야 합니다. 선별 검사와 함께 임상의는 소아가 아프기 전에 감염 사례를 적극적으로 탐지하는 데 도움을 줄 수 있습니다. 이는 소아가 전형적인 TB 증상을 나타내지 않는 경우 어렵습니다.

TB 진단은 특히 유아의 경우 끊임없는 도전입니다. 진단을 뒷받침하기 위해 다른 임상 자료와 함께 사용할 올바른 검사를 선택해야 합니다. 검사는 소아 모집단의 결핵 사망을 종식시키기 위한 첫 번째 단계가 됩니다.